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我們所知道的蜘蛛人死對頭綠惡魔諾曼‧奧斯朋，透過屠殺的寄生體附身，變成紅惡魔開始對蜘蛛人周遭的親朋好友，像是襲擊瑪莉珍和梅嬸來報仇，還打算藉由孫子繼承自己的邪惡帝國，總之蜘蛛人的盟友們都被擊倒（非蜘蛛人系列英雄只有最好朋友霹靂火趕來，因為復仇者聯盟和Ｘ戰警在處理別的任務）。
ＪＪ詹姆斯自從上次知道蜘蛛人就是彼得帕克後（用魔法洗掉大家記憶後才又再次得知），自己推理出艾迪就是猛毒，於是請他去史塔克大廈保護瑪莉珍，同時諾曼又把自己屠殺化的孫子派去刺殺梅嬸，此時沒想到出來救援的居然是八爪博士，但對方用孩子的外表欺騙梅嬸，使其有機可趁打擊了八爪博士，ＪＪ詹姆森則用舊版的蜘蛛殺手來神救援。紅惡魔突破了猛毒、蜘蛛人和拿著鋼鐵手套的瑪莉珍其三方聯合攻勢，艾迪決定讓寄生體給彼得，要他好好應付紅惡魔。
當彼得趕來媒嬸家時，諾曼就帶著自己孫子離去，而蜘蛛人則驚訝八爪博士來救援，但梅嬸說任何人都有機會當英雄。如果對這段不解的人，我這裡解釋一下，八爪博士其實以前有利用梅嬸辦了一場婚禮，但後來真的有愛上對方，加上他取代彼得的肉體時有相關回憶，學習到何謂英雄，所以基本上八爪博士現在算是個反英雄，因此會來幫助自己曾愛過的人再正常不過。而諾曼帶著自己孫子來到鍊金術公司，遇到了媳婦莉茲、莉茲哥哥（前熔岩人）和兒子哈利，在一陣短暫衝突下，父母的愛讓諾曼孫子暫時脫離了屠殺寄生體的控制。
蜘蛛人繼續追擊紅惡魔，但這時諾曼說出為何他不留下來堅持給所有人最後一擊的原因，原來他把屠殺寄生體用紅針刺進所有人體內，所以隨時都有死亡的可能性。但這時反猛毒－閃電湯普森趕來，他說到已經用自己的能力清除掉所有人體內的屠殺針，更也知道彼得是蜘蛛人這件事情，希望他能原諒過去霸凌的事情，但蜘蛛人早在大學時代就原諒他，所以他們才會一直是好朋友。
這時紅惡魔氣炸了，因為他的復仇計畫被閃電湯普森搞砸，於是就開始虐殺反猛毒，蜘蛛人看到激動生氣而猛毒化並打飛紅惡魔。閃電湯普森對彼得說到要冷靜不要讓寄生體控制你，彼得冷靜下來發現朋友快死了想讓寄生體回到他身上，但湯普森拒絕說人們需要蜘蛛人、我的英雄、我的朋友後就死去了。
最後兩人在時代廣場大戰，彼得用計說到大家只會想到這一切只是屠殺所為，逼諾曼以普通綠惡魔之姿出戰，而彼得也對寄生體說到這附近都被諾曼破壞到處都是火災不安全，所以也要牠離開以一般蜘蛛人之姿應戰。蜘蛛人回應了周遭的人教導他一切，打敗了諾曼奧斯朋，而這時ＪＪ詹姆森拿著槍出來想要殺死這個惡棍，以免他再出來威脅所有人的家人，但彼得以肉身阻擋，說到力量越大責任越大，就把諾曼移送到最高監獄，讓他面對法律的制裁。
接著蜘蛛人來監獄看諾曼，但顯然對方瘋掉了，說蜘蛛人才是諾曼，他自己本人則是克萊圖斯·卡薩伊（屠殺本名）。畫面一轉，哈利和莉茲打算把屠殺寄生體從而子體內排出，雖然看似成功，可顯然還有一些些在體內。
最後許多人出席了閃電湯普森的葬禮（恩.....這裡我要吐槽一下，為何沒星際異攻隊和秘密復仇者聯盟成員），彼得說了一段感人的詞，就讓閃電湯普森順利進行軍葬了。最後的最後，彼得說原諒ＪＪ詹姆斯，此時突然有一陣警車呼嘯過去，詹姆斯大喊彼得有人需要你不需要再賣溫情，彼得卻吐槽ＪＪ居然認同蜘蛛人後就變裝過去，故事結束～然而漫畫開始學電影鋪陳片尾，八爪博士以假身分來到地平線大學就業，當然遇到了他在當蜘蛛人時期認識的愛人安娜。
最後我們來看漫威感謝 Dan Slott 這幾年下來對蜘蛛人故事的貢獻其影片，並預告他還要弄完最後的 801 集才會正式結束，請大家拭目以待。總之 Dan Slott 這十幾年下來擔任蜘蛛人主編順利完成了他的故事，就等之後的編劇團隊接手，開啟蜘蛛人全新的篇章，感謝他的付出與貢獻。
